3．GnRHa-HMG(FSH)—HCG疗法
    1984年开始,促性腺素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agomist，Gn—RHa)被应用于体外受精胚胎移植(1VF-ET)的超促排卵治疗。除此之外，它还被应用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一种GnRH的九肽诱导体，其半衰期长(约80rain)，与受体结合率也明显增强，其活性也比GnRH大100倍。给药初期(给药4h后)便会出现一过性的LH峰，此称其为暴发效应或升调节。长时间持续给药后由于垂体细胞受体被耗竭，促性腺激素(Gn)分泌低下甚至被抑制，此称其为脱敏感作用或降调节，临床上通过调整给药方法，来利用其两种不同生物效应。
    (1)应用方法
    长周期法：是利用其降调节的作用方法，目前多采用体外受精的前期黄体中期或本周期月经开始后给Buserelin 600—900ug／d滴鼻，直至注HCG为止。一般给药2周，血清E2 30pg／m1以下时再给HMG或FSH促卵泡发育，待卵泡发育达18mm以上时注射HCG诱发排卵。本法可完全控制早发LH峰。
    短周期疗法：月经开始后用GnRHa直至注射HCG为止。月经第三天开始用HMC／FSH 225～300U／d，此法利用了升调节作用，又抑制了内源性LH峰的出现。
    超短周期疗法：利用升调节作用不能抑制内源性的LH峰。月经开始即给GnRHa 3～4天，接着给HMG／FSH，直至注射HCG。
    上述3种方法均需黄体支持疗法(HCG注射)或黄体补充疗法(孕激素补充)。
    (2)适应证：①IVF-ET长周期疗法可抑制内源性早发LH峰和早期黄素化，增加排卵率和妊娠率，因而目前多被用于IVF—ET。②PCOS患者体内LH水平高，超促排卵时妊娠率低，易发OHSS，应用GnRHa后可抑制早发LH峰，提高妊娠率。也有报告GnRHa-FSH疗法可有效降低OHSS发病率。③早发闭经：此类患者体内垂体促性腺激素(Gn)水平较高，应用GnRHa可使血中Gn水平正常化，因而解除了长期高水平Gn对其受体的抑制状态，继用HMG有时可收到促排卵的效果。
    有报道称：单独应用HMG或纯FSH-HCG疗法无排卵或有排卵不妊娠病例，或原因不明不孕病例，采用GnRHa疗法后取得较好疗效。
    (3)该疗法的优缺点
    优点：①可抑制内源性早发LH峰，减少体外受精失败；②HMG或FSH投药开始时间可人为控制，因而便于实行固定采卵日法，避开休日；③对Gn低反应的病例可利用升调节作用，有时可得到促排卵效果。
    缺点：①长周期法HMG／FSH给药量大，给药时间长；②卵巢囊泡的发生率高；③OHSS发生率高；④均需黄体支持或补充疗法。
    (4)副作用：①囊泡形成：GnRHa给药后大量Gn分泌的结果导致早期卵泡发育，形成囊泡，它防碍了正常卵泡发育。此时可采用B超指导下穿刺吸出内溶液或等待囊泡缩小后再给HMG／ FSH。②OHSS发病率较单独应用HMG多，要反复用超声监测卵泡发育状况，决定可否给予HCG注射。
     4.GnRH脉冲给药法 通常下丘脑正中隆起部呈脉冲式分泌(每90～120min一次)GnRH，经垂体门脉系统到达垂体前叶后使其呈脉冲式分泌LH、FSH，这是维持正常月经周期所必不可少的。动物实验和临床都证明GnRH的脉冲分泌可使下丘脑受到破坏的动物和人下丘脑性闭经者有卵泡发育并排卵。
    (1)适应证与临床疗效：适用于垂体和卵巢功能正常者，因此应用该法前需做垂体兴奋试验以明确垂体功能。①下丘脑性无排卵症；②CC无效病例；③用Gn治疗时易发生OHSS者。周期排卵率达80％以上，妊娠率达27％。
    (2)给药方法：把GnRH溶于生理盐水中，每90～120min一次，每次10—20／ig／ml。月经第五天开始，连日给药，至投给HCG时为止。卵泡成熟最大径大于18mm时HCG 5000U肌注。高温相后需给黄体支持或补充疗法。
 
    第2节 闭经
    引起闭经的原因很多。但从不孕的角度看最重要的是确定其闭经的程度，以便诱发排卵，使其妊娠。
    (一)第一度闭经
    无月经的患者初诊时首先要进行孕激素试验以区别其闭经的程度。黄体酮20mg肌注连续5～7d或安宫黄体酮lOmg连服5—7d。观察有无撤退性出血，有撤退性出血说明子宫内膜呈增生期改变，体内有一定水平的雌激素，有某种程度发育的卵泡存在，脑垂体具有分泌FSH机能，提示闭经可能是由于下丘脑机能障碍。患者希望妊娠时宜首选克罗米芬疗法。无生育要求妇女或青春期患者可在消退出血周期的第2l天开始给黄体酮20mg肌注或安宫黄体酮10mg口服连服5d，以使每月诱发一次出血。这种治疗法2—3个周期之后一部分病人可出现排卵周期。每月一次出血可免除患者无月经所带来的心理压力。每月子宫内膜剥脱一次可避免雌激素长期刺激产生内膜增殖症或诱发子宫内膜癌的危险。
    (二)第二度闭经
    闭经患者给予孕激素以后无撤退性出血，再给予雌、孕激素联合序贯疗法才有撤退性出血者称为二度闭经。此时体内雌激素水平很低，子宫内膜无增殖性变化，卵泡基本不发育。第二度无月经的治疗原则是模仿正常月经周期激素分泌模式 给予激素补充治疗。常用人工周期疗法，即月经第5天开始雌激素20d，接着给孕激素5d，每月一次。本疗法有助于正常月经周期的恢复，可预防骨质疏松症和生殖器官萎缩，改善更年期障碍症状。
 
    第3节 多囊卵巢综合征
    多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是1935年由Stein和Leventhal首先提出的一组综合征。当时的诊断标准是：双侧卵巢包膜增厚并且卵巢增大；无月经、不孕；肥胖与多毛。近年随着内分泌和超声检查技术的进步，对本病的认识逐步深入，其临床表现有明显的人种差异。异常增高的LH值和雄激素水平、超声检查两侧卵巢的多囊性改变受到了重视。但迄今为止对该病尚无统一的诊断标准。日本妇产科学会1993年根据对全国50家大医院，424例病人的调查统计结果，报告了日本该病临床症状发生率，内分泌检查结果、卵巢所见，并据此提出诊断标准。
   【临床症状】欧美(白种人)与日本(黄种人)的临床症状出现频率有显著性差异(表15-1)。日本人PCOS患者99％不孕。而与男性激素水平过高有关的症状则远较欧美为低，多毛仅为欧美人的l／3，肥胖为欧美人的1／2，男性化仅为欧美人的1／10。故多毛、肥胖、男性化症状对黄种人来说诊断意义较小。   
    欧美与日本PCOS症候群临床症状比较
 
    症 状    欧美妇女   日本妇女
   月经异常    80％      92％
   不  孕      74％      99％
   多  毛      69％      23％
   男性化      21％       2％
   肥  胖      41％      20％
   病例数      1079      424

   【内分泌检查】
    1．LH、FSH PCOS最典型的内分泌检查所见为LH基础值增高，FSH值则仍保持在正常水平。因而LH与FSH比值明显增加(一般>2)。LH对GnRH负荷试验反应亢进，FSH则是正常反应。
    2．PRL 临床已观察到一部分PCOS患者伴有PRL增高，其比例各方报告不一，日本的全国调查称PRL增? 

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